證據越來越多：Resverlogix Corp以表觀遺傳學爲基礎的首創候選藥物，已經在連續三個臨床試驗中展示了顯著降低主要不良心臟事件——死亡、心臟病發作、中風和心力衰竭的能力，特別是在糖尿病患者身上。該公司總裁兼首席執行官Donald McCaffrey向《生命科學報告》介紹了爲何RVX-208將可能成爲暢銷藥的原因。
管理層問答：巔峰視點
《生命科學報告》：表觀遺傳學一般被認爲是生命科學的一個熱門新領域，但數十年來這項研究一直局限在實驗室中。今天是什麽讓它走到了最前綫？您認爲未來五到十年它將發展到哪一地步呢？
Don McCaffrey:兩個發展浪潮推動表觀遺傳學走到了最前綫。表觀遺傳學領域存在三個基本元素：讀者、作家和橡皮擦。作家和橡皮擦是第一個發展浪潮，近期趨于成熟。作家和橡皮擦涉及到化學品與化學品的相互作用，主要是從組織蛋白中添加或删除一種化合物。部分作家和橡皮擦——組蛋白乙醯轉移酶、轉甲基酶及其它——近期在控制毒物學問題上取得了成功，同時展現了一些治療效果。這一點在在免疫學和腫瘤學上尤爲真實，因此現在我們聽到越來越多有關表觀遺傳學的信息。
表觀遺傳學領域第二個和最新發展浪潮涉及到讀者，即利用溴結構域抑制蛋白與蛋白之間的相互作用。由于溴結構域抑制特別是溴結構域4（BRD4），我們聽到越來越多有關表觀遺傳學機制的消息。大概三年前，諾貝爾獎得主詹姆斯·沃森在1972年以來首次發表的個人論文中專門探討了溴結構域4，這正是我們的目標。沃森稱，溴結構域4是自從他和弗朗西斯·克裏克以及其他科學家發現脫氧核糖核酸結構以來醫療研究領域最重要的突破。這具有深遠的意義，我們認同他的觀點。
沃森在撰寫那篇文章時稱，希望溴結構域4將在18個月內用于人類臨床試驗。當時我們的RVX-208 (apabetalone)已經步入臨床階段的第五個年頭，我們自主發現了這一化合物幷一直保持沉默，直到那篇文章發表。在沃森的文章發表之後，我們帶著RVX-208的作用機制上市了。
《生命科學報告》：這是否意味著Resverlogix Corp. (RVX:TSX)是第一批進入表觀遺傳學領域的公司之一呢？
DM: 我們是溴結構域讀者領域的第一家公司，利用蛋白質與蛋白質之間的相互作用來抑制溴結構域4。
RVX-208是世界臨床階段中最先進的溴結構域4。我們專注于溴結構域的心血管和慢性症狀。據我們所知，它是腫瘤學以外領域進入二期或三期階段的唯一溴結構域。
《生命科學報告》：給我們介紹一下RVX-208，是什麽讓它與衆不同？
DM:我們一直能够證實該化合物的特异性：RVX-208是特有的溴結構域4-BD2。幷且，因爲這是蛋白質與蛋白質之間的相互作用，而非化合物與化合物之間的相互作用，因此毒副反應的可能性顯著减少。
大多數其他第一代以溴結構域爲目標的化合物是基于一個單一支架、苯二氮和助眠藥物，有點像心血管問題的典範。然而，與之相對，Resverlogix開發了至少六個非苯二氮的支架。從這一點以及特异性來說，我們是獨一無二的。我們對生物學有著深入理解，因爲我們已經耗時八年臨床開發這種化合物。
《生命科學報告》：你的先導化合物解决什麽基本問題？
DM: 我們過去的臨床試驗顯示，RVX-208能够總體上將主要不良心血管事件——死亡、中風、心臟病發作、血管化和心臟疾病——的相關風險降低55%，高于標準治療産品。在糖尿病患者身上，主要不良心血管事件的相對風險降低了77%。這是臨床試驗中首次在糖尿病人群身上顯示主要不良心血管事件减少。我們將此視作一個相當重大的突破，幷初計劃在今年秋天開始三期試驗（名稱BETonMACE）。
《生命科學報告》：Van Leeuwenhoeck Research首席研究分析師Marcel Wijma曾表示，RVX-208代表著高風險心血管疾病的新型療法。您能稍微給我們講講它的作用機制嗎？
DM: RVX-208利用多模式、表觀遺傳學作用機制對準一個單一目標。該化合物影響多個通道，包括膽固醇逆向轉運從而减少動脉斑塊。其他受到積極影響的通道包括血管炎症、新陳代謝和血栓症。
血管炎症通道與心血管功能緊密相關，多項標記顯示對RVX-208産生積極反應。新陳代謝通道能够通過降低血紅蛋白A1c來改善糖尿病患者的血糖水平。我們過去的兩項試驗還顯示出影響血栓形成標記的能力。因此，在這些機制的結合作用下，主要不良心血管事件的發生概率大幅降低。
綜合起來，這些通道將産生非常强大的作用。因此，我們在過去的試驗中看到了主要不良心血管事件的相關風險總體上降低了55%。比較而言，歷史上最賺錢的立普妥（阿托伐他汀；輝瑞）在過去的試驗中將相關風險降低了至多37%。因此，從潜力上看，RVX-208有望成爲非常有效的一款藥物。我們對于進行三期試驗感到十分激動。
《生命科學報告》：RVX-208將作爲獨立藥物還是輔助療法使用？
DM: RVX-208將最有可能與他汀類藥物結合使用。他汀類藥物儘管有效，但只解决了大約30%的心血管疾病風險，還剩下高達70%的疾病需要醫療需求有待滿足的心血管患者面對。我們認爲我們能够填補這一空缺。
今天心臟病患者自動被予以他汀類藥物治療，因此我們所有的研究都是結合他汀類藥物來進行的，以决定如何結合療效最顯著，然後未來再開發出固定劑量的結合用藥。
如果20年後，RVX-208成爲心臟病發作或心血管事件出現後患者所使用的第一款藥物，我一點也不會感到驚訝。然而作爲一款新藥，RVX-208需要時間來成爲市場領導者。
《生命科學報告》：您認爲總體的市場潜力如何？
DM: 市場潜力巨大。我們以患有糖尿病和慢性腎病共患病的高風險心血管患者爲目標，他們的高密度脂蛋白（良性膽固醇）較低。基于多篇已發表的表觀遺傳學期刊文章以及美國心臟協會年度數據報告，在全球七大市場共有約1880萬名這類患者。只能阻止動脉形成斑塊的立普妥，在一年時間裏就創下了收入最高的藥物記錄，收入最高達140億美元。市場上有12款藥物與其競爭。和它相比，我們的藥物能够消除斑塊，减少炎症，改善糖尿病的結果，幷且未來幾年都沒有競爭對手。我們相信RVX-208將具有巨大的市場潜力。
我們計劃首先以腎病和糖尿病患者爲目標，幷從那裏擴大市場。舉個例子，單單在中國就有1.14億同時患有糖尿病的心血管疾病患者，該藥物已經在糖尿病患者身上顯示能够使主要不良心血管事件風險降低77%。
《生命科學報告》：Resverlogix Corp正如何擴大化合物組合？
DM: 兩年前我們分拆了公司。我們的許多化合物都進入了從Resverlogix中分拆出來的Zenith Epigenetics Corp，後者分拆出來後正在推動其表觀遺傳平臺技術的商業化。Zenith開啓了腫瘤學和自體免疫疾病領域的項目。然而，在過去幾個月中，我們已經將其中部分化合物歸還Resverlogix，理由是我們對作用機制有了更新的認識。因此，現在Resverlogix擁有數千種化合物，包括兩款非常强勁的心血管和腎臟疾病後繼化合物。
《生命科學報告》：這兩款後繼化合物是否與RVX-208類似？
DM:它們不與RVX-208類似。它們是具體的BD 2化合物，我們正在爲其開發針對慢性和/或罕見疾病的項目，而不僅僅是腫瘤學項目。
《生命科學報告》：你們能够以多少種其他疾病爲目標？
DM: 我們能够以許多疾病爲目標。Resverlogix的其他優勢在于我們獨家擁有了長期接受溴結構域治療的患者的血漿儲藏室，這意味我們已經非常詳細地分析了這些患者得血液和血漿樣本，幷將所發現的結果應用于其他症狀上。我們計劃在明年拓展到尿路和阿茨海默症項目上。今年秋初，我們計劃宣布以兒童罕見病症爲目標的項目。
《生命科學報告》：您的策略如何適應罕見兒科疾病？
DM:美國食品藥品監督管理局可能針對開發兒科罕見病藥物的項目頒發加快審核的“優待券”，從而加快臨床試驗和美國食品藥品監督管理局的審核。這些“優待券”是可以出售的，已經賣出去的售價在7000萬美元和1.6億美元之間。如果我們得到這樣一張“優待券”，我們或許可以轉手獲利。
《生命科學報告》：你能描述一下公司的合作策略和開發計劃嗎？
DM: 我們現在正在推動合作開發藥物，因爲我們收到了大量合作意向，我們手中也有多款化合物。例如，我們剛剛宣布與中國深圳海普瑞藥業股份有限公司達成了一項非常大型的合作，海普瑞生産了全球70%的肝素。該公司將獲得我們公司12%的股份，每股收購作價爲2.67加元，較當時我們的股票市價溢價40%。我們預計將在整個協議期限期間獲得超過$4億進度付款和權利金費用。
我們目前正在與多家醫藥公司討論可能的合作和聯合開發協議，但是我們對于被收購沒有興趣。目前我們無意出售本公司，因爲我們認爲Resverlogix嚴重被低估。
《生命科學報告》：你爲何說Resverlogix被嚴重低估？
DM: Resverlogix是一家加拿大公司。加拿大公司常常被低估。從歷史上看，加拿大公司被收購的溢價高達500%-800%，而美國同行被收購的溢價通常在30%-40%。加拿大市場非常具有挑戰。我們正在考慮轉移到納斯達克上市，從而獲得更加合理的估值，但將只會在條件合適的情况下這麽做。
《生命科學報告》：公司的下一個重要事件是什麽？
DM: 我們的下一個重要事件是今年秋天在歐洲展開約3千人參加的RVX-208三期試驗。其中250名被試患者將在中國，由海普瑞承擔試驗費用。我們預計將耗時兩年半左右收集數據。
與許多將主要不良心血管事件廣泛定義爲心臟病發作、死亡、中風、血性阻斷或因爲心血管原因重新住院治療的試驗不同，該試驗將堅持非常嚴格的主要不良心血管事件標準。具體來說，我們將不良心血管疾病定義爲死亡、心臟病發作或中風。按照這一嚴格的定義，我們相信在此次試驗中主要不良心血管事件的發生概率能够降低至少30%。這將使得RVX-208有望成爲一款主要的暢銷藥。
《生命科學報告》：完成這一重要事件對你們有什麽財務要求？
DM: 現在我們資金充足，得益于與海普瑞的合作。迄今爲止，我們擁有有史以來最多的資金，我們擁有約$6500萬銀行存款。目前我們的燒錢率約$100萬元/月，因此我們的資金能够持續很長一段時間，即便是承擔臨床試驗期間更高的支出。根據我們計劃在今年秋天宣布的罕見病症項目，我們還有機會産生早期收入。
《生命科學報告》：管理團隊是否具有一些特殊優勢有助于公司完成下一個重要事件？
DM: 我們有著非常强大的董事會和管理團隊，其中包括數十億美元公司的掌門人。例如，公司的現任及前任董事會成員中包括拜耳公司董事長兼首席執行官，前雅培公司總裁，前羅氏公司業務發展主管，勃林格殷格翰公司發展部門主管，以及卡爾·伊坎旗下一家公司的前首席財務官。這是一支非常卓越的團隊。
《生命科學報告》：是什麽吸引了如此强大的團隊？
DM: 正是這一藥物的潜力吸引了這些經驗豐富的認識。心血管疾病領域在生物科技上的創新是最慢之一，因此該藥物的潜力相當巨大。這一技術相當尖端，因而吸引了出類拔萃的科學家和管理者。
《生命科學報告》：您還想向投資者介紹有關Resverlogix的任何其他信息嗎？
DM: 從科學和財務上看，目前的數據集都非常支持我們展開進一步的工作。從科學上看，我們已經首次在試驗中已經顯示降低了糖尿病患者的主要不良心血管事件發生率。幾乎所有針對糖尿病的公司都是以血糖爲中心。專注于血糖沒錯，但它不能解决68%的糖尿病患者死因是心血管疾病這個問題。開發一款我們認爲能够解决大部分這一問題的藥物是非常具有價值的。
另外，我們以表觀遺傳學爲基礎的溴結構域4化合物的多模式作用有效針對多個通道。該化合物爲我們帶來了治療多種疾病的可能性，不僅是心血管疾病，還包括自體免疫和炎症性疾病以及阿茨海默症。
這一化合物還有望幫助顯著降低醫療費用。作爲一款小分子藥物，RVX-208價格實惠。與此相對，今天備受矚目的降膽固醇PCSK抑制劑Praluent（alirocumab；由再生元和賽諾菲聯合開發）價格過于昂貴，以至于CVS Health和Prime Therapeutics等藥品福利管理商都已經宣布將不會接納該藥品，除非是在特殊情况下。我個人預計這些昂貴的藥品將很坎坷。美國食品藥品監督管理局可能會批准這些藥物，但是獲得批准幷不意味著容易報銷或藥品福利管理商認可。
《生命科學報告》：你能够正確估計一下RVX-208的價格嗎？還是現在估計還爲時尚早？
DM: Praluent的定價是$1.5萬元/年。諾華公司最新的心臟病藥物Entresto (sacubitril + valsartan)剛剛獲批定價$4500，而立普妥的最高價只有$1400。對于買方來說，這些飈漲的價格行不通。
除了價格外，藥品福利管理商還分析所謂的“需要治療的病例數”。這是衡量接受治療的患者人數除以獲救人數的有效指標。數值越低，得分越高。
他汀類藥物“需要治療的病例數”通常在80到90之間。像PCSK9抑制劑等新的單克隆抗體目前區間就在80到90之間。我們在RVX-208最近的兩項試驗中所觀察到的數值爲22到25（僅僅六個月內）。初步數據顯示該藥物有望産生强大的影響，同時“需要治療病例數”低。該數值是藥品福利管理商决定是否接納該藥物的主要因素。
這是一個相當複雜的行業。人們常常專注于獲得美國食品藥品監督管理局批准，而忽視了藥品保險這個因素。新藥物的價格動輒高達50萬美元/年，因此單一一款藥物就能使我們的醫療系統破産。如此高的價格壓力使注意力重新回到了像我們一樣的高效小分子藥物上。
《生命科學報告》：非常謝謝您。
Donald McCaffrey is 是Resverlogix Corp聯合創始人、總裁兼首席執行官。他有著35年以上的業務經驗，其中包括15年的藥品發現和開發經驗。McCaffrey已經帶領Resverlogix歷經了重要轉變和成就，從早期一家未上市公司到登錄多交所。他親自爲心血管疾病、糖尿病、阿茨海默症和其他嚴重病症研究和臨床開發融資超過$3億元。McCaffrey還帶領公司參與了和全球醫藥公司的討論，同時爲其核心技術平臺拓展新的治療市場。他在企業運營方面的才幹已經吸引了一支由國際研究、開發和公司事務專家組成的團隊。在他的帶領下，Resverlogix獲得了多項大獎，其中最著名的是2008年“世界經濟論壇科技先鋒獎”。此外，McCaffrey帶領了子公司RVX Therapeutics Inc的開發和分拆爲Zenith Epigenetics Corp。他目前還擔任Zenith Epigenetics Corp的董事會主席。此外，McCaffrey三次被提名爲“安永年度企業家”，幷安排了對多家非營利組織的支持工作。
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來源: Gail Dutton ，《生命科學報告》 (8/26/15)
