证据越来越多：Resverlogix Corp以表观遗传学为基础的首创候选药物，已经在连续三个临床试验中展示了显著降低主要不良心脏事件——死亡、心脏病发作、中风和心力衰竭的能力，特别是在糖尿病患者身上。该公司总裁兼首席执行官Donald McCaffrey向《生命科学报告》介绍了为何RVX-208将可能成为畅销药的原因。
管理层问答：巅峰视点
《生命科学报告》：表观遗传学一般被认为是生命科学的一个热门新领域，但数十年来这项研究一直局限在实验室中。今天是什么让它走到了最前线？您认为未来五到十年它将发展到哪一地步呢？
Don McCaffrey:两个发展浪潮推动表观遗传学走到了最前线。表观遗传学领域存在三个基本元素：读者、作家和橡皮擦。作家和橡皮擦是第一个发展浪潮，近期趋于成熟。作家和橡皮擦涉及到化学品与化学品的相互作用，主要是从组织蛋白中添加或删除一种化合物。部分作家和橡皮擦——组蛋白乙醯转移酶、转甲基酶及其它——近期在控制毒物学问题上取得了成功，同时展现了一些治疗效果。这一点在在免疫学和肿瘤学上尤为真实，因此现在我们听到越来越多有关表观遗传学的信息。
表观遗传学领域第二个和最新发展浪潮涉及到读者，即利用溴结构域抑制蛋白与蛋白之间的相互作用。由于溴结构域抑制特别是溴结构域4（BRD4），我们听到越来越多有关表观遗传学机制的消息。大概三年前，诺贝尔奖得主詹姆斯·沃森在1972年以来首次发表的个人论文中专门探讨了溴结构域4，这正是我们的目标。沃森称，溴结构域4是自从他和弗朗西斯·克里克以及其他科学家发现脱氧核糖核酸结构以来医疗研究领域最重要的突破。这具有深远的意义，我们认同他的观点。
沃森在撰写那篇文章时称，希望溴结构域4将在18个月内用于人类临床试验。当时我们的RVX-208 (apabetalone)已经步入临床阶段的第五个年头，我们自主发现了这一化合物幷一直保持沉默，直到那篇文章发表。在沃森的文章发表之后，我们带着RVX-208的作用机制上市了。
《生命科学报告》：这是否意味着Resverlogix Corp. (RVX:TSX)是第一批进入表观遗传学领域的公司之一呢？
DM: 我们是溴结构域读者领域的第一家公司，利用蛋白质与蛋白质之间的相互作用来抑制溴结构域4。
RVX-208是世界临床阶段中最先进的溴结构域4。我们专注于溴结构域的心血管和慢性症状。据我们所知，它是肿瘤学以外领域进入二期或三期阶段的唯一溴结构域。
《生命科学报告》：给我们介绍一下RVX-208，是什么让它与众不同？
DM:我们一直能够证实该化合物的特异性：RVX-208是特有的溴结构域4-BD2。幷且，因为这是蛋白质与蛋白质之间的相互作用，而非化合物与化合物之间的相互作用，因此毒副反应的可能性显著减少。
大多数其他第一代以溴结构域为目标的化合物是基于一个单一支架、苯二氮和助眠药物，有点像心血管问题的典范。然而，与之相对，Resverlogix开发了至少六个非苯二氮的支架。从这一点以及特异性来说，我们是独一无二的。我们对生物学有着深入理解，因为我们已经耗时八年临床开发这种化合物。
《生命科学报告》：你的先导化合物解决什么基本问题？
DM: 我们过去的临床试验显示，RVX-208能够总体上将主要不良心血管事件——死亡、中风、心脏病发作、血管化和心脏疾病——的相关风险降低55%，高于标准治疗产品。在糖尿病患者身上，主要不良心血管事件的相对风险降低了77%。这是临床试验中首次在糖尿病人群身上显示主要不良心血管事件减少。我们将此视作一个相当重大的突破，幷初计划在今年秋天开始三期试验（名称BETonMACE）。
《生命科学报告》：Van Leeuwenhoeck Research首席研究分析师Marcel Wijma曾表示，RVX-208代表着高风险心血管疾病的新型疗法。您能稍微给我们讲讲它的作用机制吗？
DM: RVX-208利用多模式、表观遗传学作用机制对准一个单一目标。该化合物影响多个通道，包括胆固醇逆向转运从而减少动脉斑块。其他受到积极影响的通道包括血管炎症、新陈代谢和血栓症。
血管炎症通道与心血管功能紧密相关，多项标记显示对RVX-208产生积极反应。新陈代谢通道能够通过降低血红蛋白A1c来改善糖尿病患者的血糖水平。我们过去的两项试验还显示出影响血栓形成标记的能力。因此，在这些机制的结合作用下，主要不良心血管事件的发生概率大幅降低。
综合起来，这些通道将产生非常强大的作用。因此，我们在过去的试验中看到了主要不良心血管事件的相关风险总体上降低了55%。比较而言，历史上最赚钱的立普妥（阿托伐他汀；辉瑞）在过去的试验中将相关风险降低了至多37%。因此，从潜力上看，RVX-208有望成为非常有效的一款药物。我们对于进行三期试验感到十分激动。
《生命科学报告》：RVX-208将作为独立药物还是辅助疗法使用？
DM: RVX-208将最有可能与他汀类药物结合使用。他汀类药物尽管有效，但只解决了大约30%的心血管疾病风险，还剩下高达70%的疾病需要医疗需求有待满足的心血管患者面对。我们认为我们能够填补这一空缺。
今天心脏病患者自动被予以他汀类药物治疗，因此我们所有的研究都是结合他汀类药物来进行的，以决定如何结合疗效最显著，然后未来再开发出固定剂量的结合用药。
如果20年后，RVX-208成为心脏病发作或心血管事件出现后患者所使用的第一款药物，我一点也不会感到惊讶。然而作为一款新药，RVX-208需要时间来成为市场领导者。
《生命科学报告》：您认为总体的市场潜力如何？
DM: 市场潜力巨大。我们以患有糖尿病和慢性肾病共患病的高风险心血管患者为目标，他们的高密度脂蛋白（良性胆固醇）较低。基于多篇已发表的表观遗传学期刊文章以及美国心脏协会年度数据报告，在全球七大市场共有约1880万名这类患者。只能阻止动脉形成斑块的立普妥，在一年时间里就创下了收入最高的药物记录，收入最高达140亿美元。市场上有12款药物与其竞争。和它相比，我们的药物能够消除斑块，减少炎症，改善糖尿病的结果，幷且未来几年都没有竞争对手。我们相信RVX-208将具有巨大的市场潜力。
我们计划首先以肾病和糖尿病患者为目标，幷从那里扩大市场。举个例子，单单在中国就有1.14亿同时患有糖尿病的心血管疾病患者，该药物已经在糖尿病患者身上显示能够使主要不良心血管事件风险降低77%。
《生命科学报告》：Resverlogix Corp正如何扩大化合物组合？
DM: 两年前我们分拆了公司。我们的许多化合物都进入了从Resverlogix中分拆出来的Zenith Epigenetics Corp，后者分拆出来后正在推动其表观遗传平台技术的商业化。Zenith开启了肿瘤学和自体免疫疾病领域的项目。然而，在过去几个月中，我们已经将其中部分化合物归还Resverlogix，理由是我们对作用机制有了更新的认识。因此，现在Resverlogix拥有数千种化合物，包括两款非常强劲的心血管和肾脏疾病后继化合物。
《生命科学报告》：这两款后继化合物是否与RVX-208类似？
DM:它们不与RVX-208类似。它们是具体的BD 2化合物，我们正在为其开发针对慢性和/或罕见疾病的项目，而不仅仅是肿瘤学项目。
《生命科学报告》：你们能够以多少种其他疾病为目标？
DM: 我们能够以许多疾病为目标。Resverlogix的其他优势在于我们独家拥有了长期接受溴结构域治疗的患者的血浆储藏室，这意味我们已经非常详细地分析了这些患者得血液和血浆样本，幷将所发现的结果应用于其他症状上。我们计划在明年拓展到尿路和阿茨海默症项目上。今年秋初，我们计划宣布以儿童罕见病症为目标的项目。
《生命科学报告》：您的策略如何适应罕见儿科疾病？
DM:美国食品药品监督管理局可能针对开发儿科罕见病药物的项目颁发加快审核的“优待券”，从而加快临床试验和美国食品药品监督管理局的审核。这些“优待券”是可以出售的，已经卖出去的售价在7000万美元和1.6亿美元之间。如果我们得到这样一张“优待券”，我们或许可以转手获利。
《生命科学报告》：你能描述一下公司的合作策略和开发计划吗？
DM: 我们现在正在推动合作开发药物，因为我们收到了大量合作意向，我们手中也有多款化合物。例如，我们刚刚宣布与中国深圳海普瑞药业股份有限公司达成了一项非常大型的合作，海普瑞生产了全球70%的肝素。该公司将获得我们公司12%的股份，每股收购作价为2.67加元，较当时我们的股票市价溢价40%。我们预计将在整个协议期限期间获得超过$4亿进度付款和权利金费用。
我们目前正在与多家医药公司讨论可能的合作和联合开发协议，但是我们对于被收购没有兴趣。目前我们无意出售本公司，因为我们认为Resverlogix严重被低估。
《生命科学报告》：你为何说Resverlogix被严重低估？
DM: Resverlogix是一家加拿大公司。加拿大公司常常被低估。从历史上看，加拿大公司被收购的溢价高达500%-800%，而美国同行被收购的溢价通常在30%-40%。加拿大市场非常具有挑战。我们正在考虑转移到纳斯达克上市，从而获得更加合理的估值，但将只会在条件合适的情况下这么做。
《生命科学报告》：公司的下一个重要事件是什么？
DM: 我们的下一个重要事件是今年秋天在欧洲展开约3千人参加的RVX-208三期试验。其中250名被试患者将在中国，由海普瑞承担试验费用。我们预计将耗时两年半左右收集数据。
与许多将主要不良心血管事件广泛定义为心脏病发作、死亡、中风、血性阻断或因为心血管原因重新住院治疗的试验不同，该试验将坚持非常严格的主要不良心血管事件标准。具体来说，我们将不良心血管疾病定义为死亡、心脏病发作或中风。按照这一严格的定义，我们相信在此次试验中主要不良心血管事件的发生概率能够降低至少30%。这将使得RVX-208有望成为一款主要的畅销药。
《生命科学报告》：完成这一重要事件对你们有什么财务要求？
DM: 现在我们资金充足，得益于与海普瑞的合作。迄今为止，我们拥有有史以来最多的资金，我们拥有约$6500万银行存款。目前我们的烧钱率约$100万元/月，因此我们的资金能够持续很长一段时间，即便是承担临床试验期间更高的支出。根据我们计划在今年秋天宣布的罕见病症项目，我们还有机会产生早期收入。
《生命科学报告》：管理团队是否具有一些特殊优势有助于公司完成下一个重要事件？
DM: 我们有着非常强大的董事会和管理团队，其中包括数十亿美元公司的掌门人。例如，公司的现任及前任董事会成员中包括拜耳公司董事长兼首席执行官，前雅培公司总裁，前罗氏公司业务发展主管，勃林格殷格翰公司发展部门主管，以及卡尔·伊坎旗下一家公司的前首席财务官。这是一支非常卓越的团队。
《生命科学报告》：是什么吸引了如此强大的团队？
DM: 正是这一药物的潜力吸引了这些经验丰富的认识。心血管疾病领域在生物科技上的创新是最慢之一，因此该药物的潜力相当巨大。这一技术相当尖端，因而吸引了出类拔萃的科学家和管理者。
《生命科学报告》：您还想向投资者介绍有关Resverlogix的任何其他信息吗？
DM: 从科学和财务上看，目前的数据集都非常支持我们展开进一步的工作。从科学上看，我们已经首次在试验中已经显示降低了糖尿病患者的主要不良心血管事件发生率。几乎所有针对糖尿病的公司都是以血糖为中心。专注于血糖没错，但它不能解决68%的糖尿病患者死因是心血管疾病这个问题。开发一款我们认为能够解决大部分这一问题的药物是非常具有价值的。
另外，我们以表观遗传学为基础的溴结构域4化合物的多模式作用有效针对多个通道。该化合物为我们带来了治疗多种疾病的可能性，不仅是心血管疾病，还包括自体免疫和炎症性疾病以及阿茨海默症。
这一化合物还有望帮助显著降低医疗费用。作为一款小分子药物，RVX-208价格实惠。与此相对，今天备受瞩目的降胆固醇PCSK抑制剂Praluent（alirocumab；由再生元和赛诺菲联合开发）价格过于昂贵，以至于CVS Health和Prime Therapeutics等药品福利管理商都已经宣布将不会接纳该药品，除非是在特殊情况下。我个人预计这些昂贵的药品将很坎坷。美国食品药品监督管理局可能会批准这些药物，但是获得批准幷不意味着容易报销或药品福利管理商认可。
《生命科学报告》：你能够正确估计一下RVX-208的价格吗？还是现在估计还为时尚早？
DM: Praluent的定价是$1.5万元/年。诺华公司最新的心脏病药物Entresto (sacubitril + valsartan)刚刚获批定价$4500，而立普妥的最高价只有$1400。对于买方来说，这些飚涨的价格行不通。
除了价格外，药品福利管理商还分析所谓的“需要治疗的病例数”。这是衡量接受治疗的患者人数除以获救人数的有效指标。数值越低，得分越高。
他汀类药物“需要治疗的病例数”通常在80到90之间。像PCSK9抑制剂等新的单克隆抗体目前区间就在80到90之间。我们在RVX-208最近的两项试验中所观察到的数值为22到25（仅仅六个月内）。初步数据显示该药物有望产生强大的影响，同时“需要治疗病例数”低。该数值是药品福利管理商决定是否接纳该药物的主要因素。
这是一个相当复杂的行业。人们常常专注于获得美国食品药品监督管理局批准，而忽视了药品保险这个因素。新药物的价格动辄高达50万美元/年，因此单一一款药物就能使我们的医疗系统破产。如此高的价格压力使注意力重新回到了像我们一样的高效小分子药物上。
《生命科学报告》：非常谢谢您。
Donald McCaffrey is 是Resverlogix Corp联合创始人、总裁兼首席执行官。他有着35年以上的业务经验，其中包括15年的药品发现和开发经验。McCaffrey已经带领Resverlogix历经了重要转变和成就，从早期一家未上市公司到登录多交所。他亲自为心血管疾病、糖尿病、阿茨海默症和其他严重病症研究和临床开发融资超过$3亿元。McCaffrey还带领公司参与了和全球医药公司的讨论，同时为其核心技术平台拓展新的治疗市场。他在企业运营方面的才干已经吸引了一支由国际研究、开发和公司事务专家组成的团队。在他的带领下，Resverlogix获得了多项大奖，其中最著名的是2008年“世界经济论坛科技先锋奖”。此外，McCaffrey带领了子公司RVX Therapeutics Inc的开发和分拆为Zenith Epigenetics Corp。他目前还担任Zenith Epigenetics Corp的董事会主席。此外，McCaffrey三次被提名为“安永年度企业家”，幷安排了对多家非营利组织的支持工作。
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来源: Gail Dutton ，《生命科学报告》 (8/26/15)
